משפחת המחלות הנוירודגנרטיביות

עמית ברזון lamit.berson@mail.huji.ac.i

העלייה בתוחלת החיים בעולם המודרני מביאה איתה את אחד האתגרים הקשים ביותר – הלחימה במחלות

הנוירודגנרטיביות. מחלות אלה, כגון ALS , אלצהיימר, פרקינסון, הנטינגטון ועוד, תלויות גיל וברוב המקרים

הסיכוי לחלות בהן עולה עלייה חדה ככול שאנו מתבגרים. לדוגמא, הסיכוי לחלות במחלת אלצהיימר מגיע

לכ 50%- באנשים מעל גיל 85 . מספר זה ממחיש את הדחיפות והצורך האדיר בדיאגנוזה מוקדמת ובמציאת

טיפול תרופתי. למרות שלכל אחת מהמחלות יש מאפיינים ספציפיים, ישנם גורמים רבים המשותפים להן,

ולכן ישנה תקווה שטיפול מוצלח באחת המחלות יוביל להתפתחויות חיוביות גם במחלות נוספות.

המחלות הנוירודגנרטיביות מעלות שאלות שנוגעות לעצם הבנתנו את התהליכים הבסיסיים ביותר בביולוגיה.

לדוגמא, בכל אחת מן המחלות נפגעים סוגים שונים של תאי עצב )נוירונים( באזורים ספציפיים של מערכת

העצבים. ב- ALS נפגעים תאי עצב מוטוריים תחתונים )תאים הנמצאים בעמוד השדרה( ועליונים )תאים הנמצאים

במוח(, באלצהיימר נפגעים תאים במעטפת המוח )הקורטקס( ובאזור הנקרא ההיפוקמפוס. בפרקינסון יש

מוות של תאי עצב המפרישים את השליח העצבי )נוירוטרנסמיטור( דופאמין, ואילו בהנטיגטון מתים תאי עצב

באזור במוח הנקרא סטריאטום. אולם, הסיבה לרגישות של סוגי תאים מסוימים בכל אחת מן המחלות אינה

ידועה. אפילו במקרים שבהם ידוע שישנו גן מסוים שהינו פגום והוא הגורם הראשי למחלה, עדיין לא ברור

מדוע תאים מסוימים רגישים יותר מאחרים ולכן פעילותם נפגעת קודם. המוות של אוכלוסיות מסוימות של

תאים מוביל לסימפטומים של כל מחלה. לדוגמא ההיפוקמפוס שנהרס באופן חמור במחלת אלצהיימר הוא

אזור שחשוב ליצירת זיכרונות ואכן אחד הסממנים הידועים ביותר באלצהיימר הוא איבוד הזיכרון.

אחד הגורמים המשותפים למחלות נוירודגנרטיביות רבות הוא הצטברות של חלבונים לא תקינים בתוך תא

העצב או מחוצה לו. חלבונים הם מאבני הבניין העיקריים של התאים המרכיבים את גופנו והם משמשים

למגוון רב של פעילויות. לצורך פעילותם, חלבונים אמורים להופיע בצורה תלת-מימדית מסוימת ובמקרה

של תקלה ישנם מנגנונים היודעים לשלוח את החלבונים הלא תקינים לפירוק. כבר לפני יותר ממאה שנים

כאשר החוקר האוסטרי אלואיס אלצהיימר הסתכל במיקרוסקופ על חתכי רקמה שנלקחו מחולה שלקתה

בבעיות זיכרון קשות בין השאר, הוא הבחין כי רקמת המוח שלה הייתה שונה ממוח של אדם בריא. לימים

התגלה כי הסממנים הפתולוגים שאלצהיימר גילה הם למעשה משקעים של חלבונים אשר יוצרים גושים

בלתי מסיסים במוחם של חולי אלצהיימר. סוג אחד של המשקעים הללו נמצא בטווח שבין תאי המוח ומורכב

מחלבון הנקרא בטא-אמילואיד ) beta-amyloid (. לעומת זאת סוג שני של משקעים נמצא בתוך תאי העצב

והוא מורכב מחלבון הנקרא טאו ) Tau (. מוטאציות בגן המקודד לבטא-אמילואיד גורמות למחלת אלצהיימר

תורשתית ואילו מוטאציות בגן המקודד לטאו גורמות למחלה נוירודגנרטיבית הנקראת פרונטו-טמפורל דמנציה

fronto-temporal dementia( (. כבר לפי דוגמא זו ניתן לראות כי החלבון טאו מעורב ביותר ממחלה אחת ואכן

ישנה משפחה שלמה של מחלות נוירוגדנרטיביות הנקראות מחלות טאופאתיות ) taupathies ( שבהן החלבון

טאו יוצר משקעים בתוך תאי העצב.

מהו אם כן המהלך של התפתחות המחלות הנוירודגנרטיביות? האם יצירה של משקעים במוח של החולים היא

הגורם הישיר לנזק? נחזור לדוגמא של מחלת אלצהיימר. בשנים האחרונות מתברר כי אותם משקעים אינם

הגורם ההרסני ב”ה” הידיעה. לעומת זאת נמצא כי חלבון הבטא-אמילואיד הינו

רעיל ביותר לתאי העצב דווקא כאשר הוא עדיין מסיס. כלומר, חלבון זה מתחיל

את חייו כאשר הוא למעשה תת-יחידה אחת. עם הזמן, הוא פוגש חלבון זהה

נוסף ונקשר אליו. כבר במצב זה זוג החלבונים הוא רעיל וגורם לבעיות בתפקוד

תאי העצב. בהמשך מצטרפות עוד ועוד תת-יחידות עד שלבסוף נוצר גוש ענק

)במושגי גודל מיקרוסקופיים…( אשר שוקע במוח החולים וסופח אליו כמו חור

שחור חלבונים אחרים גם כן.

10

מאפיין זה של משקעי חלבונים נפוץ וקיים גם במחלות נוספות ביניהן גם ALS . עד כה התגלו שלושה סוגי

משקעים אצל חולי ALS והם מורכבים מחלבונים הנקראים SOD1, TDP-43 או מחלבון הנקרא FUS . האם

גם במקרה של ALS החלבונים הלא תקינים הם רעילים או האם המשקעים הללו מנטרלים את התפקוד

הנורמלי של אותם חלבונים ולכן ישנו נזק לתאים? ייתכן ששני ההסברים נכונים ותורמים לפגיעה בתאי העצב

המוטוריים.

ישנם קווים מקבילים רבים נוספים בין המחלות הנוירודגנרטיביות לדוגמא מצב דלקתי כרוני במוח, חוסר איזון

של יונים כמו סידן, בעיות במנגנון פירוק החלבונים בתא ועוד ועוד. אולם השאלה הגדולה היא האם כל אלו

הינם גורמים ראשוניים בהתפתחות המחלה או האם הם נגרמים כתוצאה של גורם ראשוני שאינו ידוע ברוב

המקרים. שאלת הגורם הראשוני היא קריטית על מנת שניתן יהיה לפתח תרופות ולעצור את המחלה בזמן.

ישנם מספר ממצאים שעוזרים לענות על כך. ראשית, כאשר התגלה כי מוטאציה בגן מסוים היא גורם

ישיר למחלה, ניתן לחקור מהו תפקידו של אותו חלבון, כיצד המוטאציה משנה אותו ולכן גם לתכנן תרופות

המכוונות להחזיר את המצב לקדמותו. במחלות נוירודגנרטיביות רבות ישנו אחוז מסוים של חולים תורשתיים

שבהם המחלה עוברת מדור לדור באופן ברור. במקרים מסוימים כמו במחלות אלצהיימר, פרקינסון, ALS ועוד,

הגן או הגנים הפגועים אותרו ומכך נלמד רבות על התהליכים המשתתפים במחלה.

סוג שני של ממצאים שעוזר לחקור את מקור המחלות הוא רעלנים סביבתיים. באופן מפתיע, מתגלים מדי

פעם חולים הלוקים במחלות נוירודגנרטיביות שנגרמות כתוצאה מחשיפה )נדירה לרוב( לחומר רעיל. לדוגמא,

בתחילת שנות השמונים בארצות הברית היתה התפרצות קטנה של מחלת פרקינסון באנשים צעירים. במהרה

התברר כי אנשים אלו נטלו סם שיוצר בתנאים לא נאותים והיה נגוע בטוקסין בשם MPTP . באותם אנשים

התפתחה מחלת פרקינסון שאיננה נבדלת מהמחלה התורשתית וגם בה ישנו מוות של תאים המפרישים את

המוליך-העצבי דופאמין.

במקרה של ALS התגלתה התפרצות של המחלה באי גואם הנמצא במערב האוקיינוס השקט. ככל הנראה

השכיחות הגבוהה של תסמיני ALS נבעה מטוקסין בשם BMAA הנמצא בזרעים של צמחים מקומיים. כאמור,

הרעלנים הסביבתיים הללו הם לרוב נדירים ולא נראה כי הם עצמם מהווים את הגורם הראשוני במרבית

המקרים, אבל הם בהחלט יכולים לעזור בחקר המחלות וגם ביצירת חיות מודל לשם כך.

לסיכום, ישנם גורמים רבים המקשרים בין המחלות

הנוירודגנרטיביות השונות. לכן, טיפול חדש במחלה

מסוימת עשוי להתאים גם למחלות נוספות. כמו

כן, פיתוח של פלטפורמות חדשות לטיפול, כגון

שימוש בתאי גזע במחלה אחת יכול לסלול את

הדרך לשימוש בטכנולוגיות אלה לטיפול במחלות

נוירודגנרטיביות נוספות.