תאי גזע לטיפול ב- A.L.S מהמורות ומכשולים בדרך לטיפול מוצלח

נכתב ע”י עמית ברזון amit.berson@mail.huji.ac.il

“קשה- זאת אומרת אפשר” ז. ז’בוטינסקי

הקדמה

הפוטנציאל הרב של תאי גזע הוא אחד הנושאים החמים ביותר בעולם הרפואה ובמחקר הביולוגי כיום. באופן עקרוני שימוש בתאי גזע יוכל לשמש בעתיד כטיפול במגוון רחב ביותר של מחלות חשוכות מרפא, ביניהן גם amyotrophic lateral sclerosis) A.L.S). אולם, קיימים עדיין מכשולים רבים לפני שאפשרות זו תהפוך למציאות ולפיכך הטיפול הקליני במחלות של מערכת העצבים באמצעות תאי גזע הינו יעד רחוק. מכשולים אלו כוללים הן בעיות טכניות והן קשיים אתיים. בחודשים האחרונים אירעו מספר פריצות דרך מדעיות ופוליטיות שעשויים לסייע לפריצת דרך במחקר בתאי הגזע. בין השאר אישרה רשות ה- FDA האמריקאית ניסוי קליני ראשון בעולם בתאי גזע עובריים בטיפול בשיתוק הנגרם מטראומה לחוט השדרה. בנוסף, הודיע הנשיא האמריקאי החדש, ברק אובמה , כי יבטל את המגבלות שהטיל ממשל בוש על השימוש בתאי גזע לצורך מחקר. כמו כן פורסם בעיתון היוקרתי Science , מחקר שבו יצרו תאי גזע מחולת A.L.S והשתמשו בהם לצורך יצירת תאי עצב מוטוריים שישמשו כמודל למחלה ואולי בעתיד כאופציה טיפולית. האירועים העדכניים הללו מספקים מקום לאופטימיות זהירה ולתקווה.

במאמר זה אתאר מהם תאי גזע, מהן האסטרטגיות לשימוש בהם לצורך טיפול ב- A.L.S , מהן הסכנות בשימוש בתאי גזע וכיצד הם יכולים לשמש לצורך מחקר בסיסי והבנת המחלה.

מהם תאי הגזע?

תאי גזע(stem cells) נחלקים למספר סוגים. ראשית נהוג לחלקם לתאי גזע עובריים ותאי גזע בוגרים. תאי גזע עובריים קיימים במצב עוברי מוקדם, בבני אדם למשל הם נמצאים בעובר כארבע עד חמישה ימים לאחר ההפריה. בזמן זה העובר נקרא בלסטוציסט (blastocyst) והוא מכיל בסך הכול בין 70 ל 100- תאים. ניתן להפיק את תאי הגזע מן העובר בשלב הזה ולגדלם במעבדה. תאי הגזע העובריים הללו מאופיינים בתכונות מדהימות – הם מסוגלים להמשיך להתחלק לנצח ובנוסף, בהינתן התנאים המתאימים, הם יכולים להתמיין לכל אחד ממאות סוגי התאים השונים המרכיבים את גופינו.

הסוג השני של תאי גזע הם תאי גזע בוגרים כלומר הם קיימים לאחר שלב ההתפתחות העוברית. לדוגמא, תאי גזע טבוריים מופקים מחבל הטבור מייד לאחר הלידה והם בעלי פוטנציאל רחב להתמיינות לסוגי תאים שונים. לעומתם קיימים גם תאי גזע ברקמות השונות לדוגמא תאי גזע נוירונליים (כלומר תאי גזע של תאי העצב המרכיבים את מערכת העצבים) ותאי גזע רבים נוספים דוגמת תאי גזע המטופואטים (תאי גזע של הדם), של השריר, של העור וכו’. תאים אלו הם בעלי פוטנציאל התמיינות צר יותר והם מסוגלים ליצור רק תאים מסוג מסוים דוגמת תאי עצב, דם, שריר וכו’.

השימוש בתאי גזע בוגרים חוסך את הסוגיות האתיות הקשות שיש לשימוש בתאי גזע עובריים. כאמור, כדי להפיק תאי גזע עובריים יש צורך בהרג של עובר. אומנם, בתהליך של הפריה חוץ גופית (IVF) המשמש זוגות עם בעיות פוריות, יש יצירה של עוברים עודפים שלא יתפתחו לוולד וניתן באופן עקרוני להשתמש בהם. אולם, אנשים רבים מתנגדים לכך. כמו כן יש התנגדות מכיוון שהשימוש בתאי גזע עובריים עלול להוות ‘מדרון חלקלק’ ועלול לשמש בסופו של דבר לתהליך של שיבוט, כלומר יצירת בני אדם זהים גנטית.

יתרון נוסף של שימוש בתאי גזע בוגרים הוא ששימוש בתאים המופקים מהחולה עצמו יחסכו את ההיבט של דחיית השתל על ידי מערכת החיסון ויפשטו את התהליך. לכן, השימוש בתאי גזע בוגרים מהווה אופציה אטרקטיבית הן מבחינה אתית והן מבחינה טכנית. בשנים האחרונות אירעה פריצת דרך מדעית חשובה בתחום של תאי הגזע. בשנת 2006 גילו שני חוקרים יפנים ממצא מדהים. הם מצאו כי ניתן לקחת תאים מתוך דגימת עור פשוטה (תאים פיברובלסטים שהם תאי רקמת חיבור) ולהפוך אותם, באמצעות הכנסה של 4 גנים בלבד, לתאים הדומים לתאי גזע עובריים – תאים שהם בעלי יכולת התמיינות למספר רב מאד של תאים. תאים אלו מכונים induced pluripotent stem cells או בקיצור .iPS תגלית זאת מאפשרת באופן תיאורטי לקחת תאים מחולה, להפוך אותם לתאי גזע, למיין אותם לסוג התאים הרצוי במעבדה ואז להשתיל אותם בחזרה לחולה, עם או בלי התערבות נוספת באותם תאים, לדוגמא ביטול המוטאציה הגורמת למחלה.

תאי גזע לטיפול ב- A.L.S

ישנן שתי אסטרטגיות לשימוש בתאי גזע לצורך טיפול ב- A.L.S . האופציה הראשונה היא שתאי גזע ימוינו תחילה לתאי עצב מוטוריים, דוגמת אלה הנפגעים במחלה, ואז יושתלו בחוט השדרה ובמח. הכוונה היא שתאים אלה יחליפו את תאי העצב הפגועים ויחזירו את הפעילות המוטורית. תסריט זה הינו אופטימי ביותר מכיוון שהתאים המושתלים הן במח והן בעמוד השדרה יצטרכו ליצור ביניהם את הקשרים הנכונים, ותאי חוט השדרה יצטרכו לשלוח שלוחה עד לשריר הנכון, מרחק שיכול להגיע למטר ויותר באדם בוגר. למרות זאת, זוהי מטרה שיש לשאוף אליה על מנת שניתן יהיה להחזיר את תפקוד השרירים הללו לחולים שכבר איבדו תפקודים מסוימים.

אופציה שנייה היא שימוש בתאי הגזע על מנת למיין אותם לתאי תמיכה של מערכת העצבים המרכזית. תאי תמיכה אלו נקראים באופן כללי תאי גליה ויש להם תפקידי תמיכה מגוונים. תאים אלו ישמשו לצורך הפרשת פקטורים המעודדים את תאי העצב לצמוח ולשלוח את שלוחותיהם אל עבר השריר. עובדה נוספת המעודדת גישה זו היא שנמצא שתאי גליה מסוג אסטרוציטים מפרישים במחלה חומרים הרעילים לתאי העצב. לכן אם נוכל להחליף את האסטרוציטים החולים בבריאים שלא מפרישים את אותם חומרים רעילים, נשפר את יכולת תאי העצב לשרוד.

מחקרים בחיות מודל למחלת A.L.S או במצבים דומים של נזק בחוט השדרה הראו תוצאות חיוביות בשתי השיטות, אולם המעבר מטיפול בחיית מעבדה לניסוי קליני הוא סבוך וקשה. לעומת שיטות אלו, אשר הניסיון הקליני בהם בבני אדם הוא כאמור מועט, ישנו ניסיון רב ביותר בשימוש בתאי גזע המטופואטים המושתלים לאחר טיפולים כנגד סרטן הדם. במאמר עדכני מכתב העת Neurology השתילו בשישה חולי A.L.S תאי גזע המטופואטים שהופקו מתורמים מתוך כוונה להשפיע על התגובה הדלקתית בחוט השדרה של החולים. החולים טופלו במידה והתפתחה בהם תגובת ‘שתל נגד המאכסן’ (GVHD). למרות שההשתלה הייתה מוצלחת ברוב המקרים ולמרות שתאי התורמים הגיעו לאתרי המטרה בחוט השדרה, לא הייתה כל תועלת מבחינת התקדמות המחלה, והחולים התדרדרו בקצב דומה לאנשים לא מטופלים. תוצאה זו איננה מפתיעה לאחר שתוצאות דומות התקבלו בעכברי מודל למחלה ובניסוי דומה בחולי טרשת נפוצה. למרות תוצאה מאכזבת זו, העובדה שהתאים שהוזרקו למערכת הדם הפריפרית הצליחו להגיע למערכת העצבים מעודדת, וייתכן שלאחר שנטפל בתאים ונגרום להם להפריש יותר חומרי תמיכה לתאי העצב המוטוריים, באמצעים גנטיים או אחרים, נקבל תוצאה חיובית יותר.

תאי גזע במחקר A.L.S

בנוסף לשימושים האפשריים של תאי גזע בטיפולים קליניים יש לתאים אלה חשיבות רבה במחקר הבסיסי המיועד להבין את המחלה ואת הגורמים לה. כאשר חוקרים מחלה מסוימת יש צורך במודלים שבהם נוכל להשתמש במעבדה, לבצע עליהם מניפולציות שונות ולבדוק את ההשערות שלנו בנוגע לאופציות הטיפוליות. עד לאחרונה הסתכמו המודלים בחיות מעבדה הנושאות מוטאציה בגן SOD1 שהינו אחד הגנים אשר מוטאציה בהם גורמת ל- A.L.S מסוג תורשתי. אבל מודל זה הינו מוגבל ממספר סיבות. ראשית רוב חולי ה- A.L.S לוקים במחלה ספורדית ( sporadic A.L.S ), היינו מחלה שלא עוברת בתורשה באופן ברור.

שנית, מודלים של חיות מעבדה הם חשובים ביותר במחקר אבל פעמים רבות נראה שתרופה מסוימת פועלת על המודל העכברי אבל נכשלת בניסויים קליניים. לכן, ישנה חשיבות למציאת מודלים הנובעים מרקמה אנושית חולה. בדיוק לשם כך חוקרים מאוניברסיטת הרווארד השתמשו בטכניקה שתוארה קודם לכן ( pluripotent ste cells או iPS ) ליצירת תאי גזע מדגימת עור. החוקרים השתמשו בדגימת עור מחולת A.L.S בת 82 . לאחר יצירת תאי הגזע הם הצליחו למיין אותם בתנאי מעבדה לתאי עצב מוטוריים. תאים אלה ישמשו כעת כמודל למחלה. האם ניתן יהיה להשתיל תאים מסוג זה בחזרה לחולים במטרה להחליף את תאי העצב הפגועים? לצורך כך יש ראשית להבין האם התאים שיצרנו במעבדה הינם תקינים או סובלים מאותם הפגמים הקיימים בתאי החולה מלכתחילה. שנית ישנן סכנות רבות בהשתלת תאים אלו בחולים, לדוגמא התפתחות של גידולים סרטניים מסוג טרטומה ( teratoma ) שעלולים להתפתח כתוצאה מתאי הגזע המושתלים.

ניסויים קליניים בתאי גזע עובריים בינואר השנה ( 2009 ) אישרה לראשונה רשות המזון והתרופות האמריקאית (ה FDA) ניסוי קליני שבו ישתמשו בתאי גזע עובריים. בניסוי זה שהוא השלב הראשוני בדרך לאישור תרופה, יטפלו בעשרה אנשים אשר לקו בשיתוק כתוצאה מפציעה בחוט השדרה. הטיפול יכלול הזרקה של תאי גזע אשר מוינו לתאים מסוג אוליגודנדרוציטים . תאים אלו הם אלה היוצרים את החומר המבודד העוטף את שלוחות תאי העצב. כידוע, תאי עצב מתקשרים זה עם זה בצורה חשמלית וכימית ובידוד נכון של הסיגנל החשמלי הכרחי לצורך כך. החברה המבצעת את הניסוי היא חברת Geron מקליפורניה, ארה”ב. ללא ספק, עיני אנשים רבים נשואות אל עבר ניסוי זה בגלל ראשוניותו, ובקשות נוספות לאישור של ניסויים קליניים תוך שימוש בתאי גזע עובריים ונוירונליים, כולל לטיפול ב- A.L.S כבר הוגשו.

לסיכום, שימוש בתאי הגזע השונים לצורך טיפול במחלות נוירודגנרטיביות דוגמת A.L.S הוא בעל פוטנציאל רב, אולם עדיין רב הנסתר על הגלוי ויש דרך ארוכה לפני שניתן יהיה להשתמש בתאים אלו באופן בטוח. מכיוון של- A.L.S אין עדיין טיפול מוצלח, רמת הציפיות מתחום תאי הגזע היאגבוהה ב- A.L.S ובמחלות חשוכות מרפא נוספות. האם תאי הגזע יספקו את הסחורה? כולנו מקווים שכן.